Nat Neurosci：特殊的TYK2酶或能改变促进机体患阿尔兹海默病的tau蛋白的水平和毒性

阿尔兹海默病是一种至少26种以神经元、神经胶质或两者中tau蛋白阳性积累为特征的疾病，然而目前研究人员并不清楚什么样的修饰会引起可溶性tau蛋白转化为不可溶性的聚集体，此前研究人员通过遗传筛选识别出了酪氨酸激酶2（TYK2，tyrosine kinase 2）或许是tau蛋白水平的候选调节子。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“TYK2 regulates tau levels, phosphorylation and aggregation in a tauopathy mouse model”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现，酶类TYK2活能将正常的tau蛋白转化为在大脑中积累的特殊蛋白，并能促进动物模型阿尔兹海默病的发生，相关研究结果表明，部分抑制TYK2或能作为降低tau蛋白水平及其毒性的一种新型策略。

研究者Ji-Yoen Kim教授表示，很多研究都表明，tau蛋白在大脑中神经元和神经胶质细胞中的积累或许是阿尔兹海默病和至少24种神经系统疾病发生的主要特征。此前研究结果表明，tau蛋白会在疾病中发生化学修饰，主要是通过在蛋白质的酪氨酸基团上添加额外的磷酸基团，而且这些改变在调节tau蛋白积累上扮演着至关重要的角色。此前研究者Zoghbi的实验室识别出了酶类TYK2活能向酪氨酸基团添加磷酸基团，同时其也能作为tau蛋白水平的潜在调节子，敲除TYK2基因或能减少人类细胞中tau蛋白的水平。

遗传性地降低小鼠机体中Tyk2的水平或能减少其机体中tau蛋白的水平

这项研究中，研究人员深入研究揭示了TYK2如何将tau蛋白转化为能聚集并扩散到邻近细胞中的特殊蛋白，这种蛋白质还能在细胞内缠结中积累，从而影响tau蛋白驱动的神经变性疾病的发生。通过对人类细胞和tau蛋白驱动的痴呆症动物模型进行研究后，研究人员首次发现，TYK2对tau蛋白的修饰或许有助于tau蛋白介导疾病的发生。研究者Kim说道，TYK2能在酪氨酸29蛋白的一个特定位点将磷酸基团添加到tau蛋白上，这种修饰能通过使人类细胞和小鼠神经元对自噬耐受，从而稳定tau蛋白的水平，自噬使一种能清除蛋白质的重要细胞过程，不受清除的影响，修饰后的tau蛋白就会在大脑中积累。

TYK2能增强tau蛋白积累的发现表明，操控TYK2或能帮助调节tau蛋白的积累及其后果，研究人员还在两种小鼠模型中测试了部分减少TYK2所产生的影响效应，结果发现这或许足以减少tau蛋白的水平并减轻其积累。尽管后期研究人员还需要进行大量研究，但目前的研究结果表明，部分抑制TYK2或许能作为一种减少tau蛋白积累和毒性的新型策略。为此，研究人员感到鼓舞的是，目前其他研究人员已经开发出了TYK2抑制剂并在人类机体中进行了其它适应症的测试。

后期研究人员还需要进行研究观察是否这些抑制剂能真的进入大脑中并降低tau蛋白的水平，从而探索其在人类阿尔兹海默病和tau蛋白诱导的痴呆症中的潜在影响效应。综上，本文研究结果表明，部分抑制TYK2或许能作为一种降低机体tau蛋白水平和毒性的潜在新型策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kim, J., Tadros, B., Liang, Y.H. et al. TYK2 regulates tau levels, phosphorylation and aggregation in a tauopathy mouse model. Nat Neurosci (2024). doi：10.1038/s41593-024-01777-2